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在天然藥物研究中抗腫瘤活性一直是最為重要的研究領(lǐng)域，從藻類中發(fā)現(xiàn)這類活性物質(zhì)占有重要的地位，因為藻類多變的生活環(huán)境和原始的進化地位使其擁有許多結(jié)構(gòu)新穎的活性物質(zhì)。國外對其研究始于50年代發(fā)現(xiàn)巨大鞘絲藻的脂溶性提取物具有抗白血病活性，從而激起了對藻類抗腫瘤活性研究的興趣。從黑海藻中發(fā)現(xiàn)許多有抗腫瘤潛力的藻種，有鈍形凹頂藻（Laurencia obtusa）、網(wǎng)地藻（Dictyota dichotoma）、囊葉藻（Cystoseira crinita Cystoseira barbata）、石莼（Ulva rigida）、緣管滸苔（Enteromorpha linza）、剛毛藻 （Cladphora sp.）、前溝藻（Amphidinium）、小球藻（Chlorella pyrenoidosa）、鰭藻（Dinophisis）、裸甲藻（Gymnodinium、Gyrodinium）、原甲藻（Prorocentrum）、顫藻（Oscillatoria）、螺旋藻（Spirulina）等^［1］。Guven等列出了14種綠藻、23種褐藻、23種藍藻和7種紅藻具有抗腫瘤活性^［2］。80年代初美日科學(xué)家開始系統(tǒng)的篩選藍藻及其他藻類的抗腫瘤活性，發(fā)現(xiàn)了許多新的活性化合物，如從藍藻中提取的Scytophycin B已進入臨床階段；從松香藻中分離的Halomon目前也已進入臨床前藥理評估階段。其他從藻類中分離出來抗腫瘤物質(zhì)如Cryptophycin等已完全清楚了其作用機理及藥理效應(yīng)；Malyngamide等已清楚了結(jié)構(gòu)，完成了毒理實驗，正在進行深入的研究。

隨著天然藥物研究的深入，藻類作為一種重要的生物資源越來越受到重視。由于藻類的可再生性，是一種取之不盡的藥源物質(zhì)?，F(xiàn)代生物技術(shù)的應(yīng)用，基本上解決了藥源藻類的養(yǎng)殖問題，為藻類抗腫瘤物質(zhì)的研究提供了充足的材料和可能性?，F(xiàn)代分離分析技術(shù)的提高和高通量篩選技術(shù)的應(yīng)用，使藻類抗腫瘤活性物質(zhì)研究得以飛速發(fā)展。本文擬對藻類抗腫瘤物質(zhì)的活性篩選和活性化合物研究進展作一綜述。

1　微藻抗腫瘤物質(zhì)的活性篩選及結(jié)構(gòu)分析

微藻主要包括藍藻、甲藻、金藻和少數(shù)綠藻。由于其分布地域廣、個體變異大、種類繁多、適應(yīng)多變的環(huán)境等特點，從中發(fā)現(xiàn)抗腫瘤物質(zhì)的機率較大，目前已經(jīng)從中發(fā)現(xiàn)了很多重要的活性化合物。同時由于生物反應(yīng)器、細胞培養(yǎng)、生物工程等技術(shù)的應(yīng)用，微藻抗腫瘤研究在近年得到很大的發(fā)展。

夏威夷大學(xué)的Patterson等從1981年開始，從大約400種1500株藍藻的脂溶性和水溶性提取物中篩選生物活性物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)大約7%的提取物具有抑制人鼻咽癌KB細胞系增殖的活性，從中分離了一些結(jié)構(gòu)獨特、具有抗腫瘤活性的物質(zhì)^［3］。Patterson等發(fā)現(xiàn)5個藻種的7個樣品的提取物對小鼠P₃₈₈淋巴白血病的T/C值大于150%，它們是多變魚腥藻(Anabaena variabilis)的二氯甲烷溶液；巨大鞘絲藻(Lyngbya majuscula)的水溶液、已烷溶液、乙酸乙酯提取液；念珠藻(Nostoc muscorum J. A. G.)的水提取物；顫藻(Oscillatoria sp.)的水溶液以及裙帶菜(Undaria pinnatifida Sur.)的30%乙醇提取物。顫藻(Oscillatoria sp.)的水溶液和n-丁醇提取液還能有效的抑制Ehrlich腹水瘤。

從定鞭金藻類提取的毒素Prymnesin對艾氏腹水瘤細胞具有細胞毒活性。前溝藻（Amphidinium sp.）產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯類物質(zhì)Amphidinolide A，具有體外抗腫瘤活性；Amphidinolide B對小鼠L₁₂₁₀和KB細胞的IC₅₀為0.14μg·L^-1和4.2μg·L^-1。從另一種前溝藻中分離出Amphidinolide B和一種新的具有細胞毒活性的Amphidinolide D.

偽枝藻科(Scytonemataceae)和真枝藻科(Stigonemataceae)的許多種類的提取物具有抗腫瘤作用^{［3、4］}。偽枝藻(Scytonema pseudohofmanni)產(chǎn)生的多肽類大環(huán)內(nèi)酯化合物Scytophycin B(圖1)

Fig 1　Scytophycin B

對人類鼻咽癌KB細胞、大鼠腹膜內(nèi)的P₃₈₈淋巴白血病細胞和Lewis肺癌細胞具有較強的細胞毒活性。Scytophycin是一種有效的微管解聚劑，它通過阻止P球蛋白的形成有效地抑制腫瘤細胞的增殖^［5］。筒孢藻（Cylindrospernum sp.）的某些藻株也能產(chǎn)生Scytophycin B、Scytophycin E等，其對KB細胞的IC₅₀＝2～10mg·L^-1［6］。

從奇異偽枝藻(S.mirabile)和單枝歧藻(Tolypothrix conglutinata var.)中提取的Tolytoxin具有與Scytophycin B類似的活性。在NCI的比較生物試驗中顯示很強的選擇性抗腫瘤活性。Tolytoxin能有效地干擾機體的微絲形成，導(dǎo)致真核細胞無法形成細胞生長所需要的收縮環(huán)，其對各種人體腫瘤細胞系的IC₅₀為0.52～8nmol·L^-1［7］。

從奇異偽枝藻(S.mirabile BY-8-1)藻株中分離出38種生物活性物質(zhì)，分為4類不同結(jié)構(gòu)的化合物：大環(huán)內(nèi)酯化合物3種；異氰類化合物6種(mirablene isonitriles A-F)，它們對KB細胞的細胞毒劑量為1～10mg·L^-1；亞胺類化合物5種(mirabimides A-E)，它們對KB細胞的細胞毒劑量為5～10mg·L^-1,以及大約24種修飾多肽，如Tantazole B，它們對KB細胞的細胞毒劑量為0.01～10mg·L^-1。從偽枝藻（S. burmanicum）和眼點偽枝藻（S. ocellatum）中也發(fā)現(xiàn)多種偽枝藻類的毒素^［4］。

Fig 2　 Malyngamide D

Malyngamide D(圖2)是巨大鞘絲藻(L.majuscula)的次級代謝物，對KB細胞有細胞毒活性，其IC₅₀＜30mg·g^-1。從一種巨大鞘絲藻(L. majuscula)中分離出兩種新型的免疫抑制肽Microcolins A、B，在體外有明顯的抗小鼠P₃₈₈白血病細胞活性，其IC₅₀＝0.4mg·L^-1。從巨大鞘絲藻的深水變種中分離的鞘絲藻毒素A(Lyngbyatoxin A)，對小鼠P₃₈₈白血病細胞有抑制作用。從巨大鞘絲藻中還發(fā)現(xiàn)Lyngbyastatin 2、Lyngbyatoxins B、Lyngbyatoxins C等具有生物活性的物質(zhì)^［8］，去溴海兔毒素(Debromoaplysiatoxin)的真正來源也是巨大鞘絲藻，此毒素對P₃₈₈白血病有一定效果^［9］。

Fig 3　 Hormothamnione A

Hormothamnione A(圖3)是從海洋藍藻Chrysophaeum taylori中提取的，它對P₃₈₈淋巴白細胞和HL-60早幼粒白血病細胞都有細胞毒作用，其IC₅₀分別是4.6μg·L^-1和0.1μg·L^-1［9］。從Chrysophaeum taylori還分離出一種新的細胞毒活性的6-Desmethoxyhor-moth-amnione。從一種金藻中也分離出了Hormothamnione A，并具有同樣的活性。

Fig 4　 Cryptophycins

Cryptophycins(圖4)是從念珠藻(Nostoc sp. strain GSV 224)中提取的多肽，對小鼠異種移植的乳癌、卵巢癌、克隆癌、胰腺癌具有強的活性，其作用機理是通過引起微絲的解聚作用而阻礙細胞周期的G₂ /M期。從念珠藻(Nostoc sp.)體內(nèi)分離出7個Cryptophycins,其中Cryptophcycinl具有主要的細胞毒活性，它擁有一氯L-O-甲基酪氨酸單元。Cryptophycin 2～7有較弱的活性。體內(nèi)研究表明天然的Cryptophycins1和半合成的Cryptophycins 8對許多移植瘤包括多藥物抗性(Multidrug Resistance,MDR)細胞系具有活性，并且有較好的水溶性和治療效果，而MDR是影響腫瘤化療效果的一個非常重要的因素，它預(yù)示Cryptophycins很有可能成為臨床藥物^{［10、11］}

Fig 5　Okadaic acid

大田軟海綿酸Okadaic acid(圖5)在5μg·g^-1的濃度能抑制80%的KB細胞的生長。它最初是從海綿Halichondria odadai中分離出來的，后來證明是海洋原甲藻(Prorocentrum lima)的次級分泌物，并且可以通過人工培養(yǎng)原甲藻來提取。Okadaic acid是也一個腫瘤促進劑，還能抑制由鈣激活的磷脂依賴的蛋白激酶，以及體外抑制蛋白質(zhì)磷酸酶-1和蛋白質(zhì)磷酸酶-2A。Haystead 進一步證明Okadaic acid能在完整的細胞內(nèi)迅速刺激蛋白質(zhì)磷酸化，其行為在各種代謝過程中類似蛋白質(zhì)磷酸酶抑制劑^{［12、13］}。

文獻報道螺旋藻也有抗瘤的作用，螺旋藻濃度為100μg·L^-1時對腫瘤細胞系Bcap-37和HeLa細胞有抑制和致死作用，同樣條件下對正常2BS細胞無影響^［14］。其他具有抗腫瘤活性的物質(zhì)及微藻類名稱見表1。

表1　微藻中的抗腫瘤活性成分

Table 1 Antitumor activity materials in microalgae

2　大型藻抗腫瘤物質(zhì)的活性篩選及結(jié)構(gòu)分析

大型藻主要包括紅藻、褐藻和綠藻。大型藻在自然界分布較廣，種類繁多，同時由于其個體較大，有些種類已經(jīng)人工養(yǎng)殖，容易取得足夠的樣品，是水生生物中最重要的再生資源，因此也吸引了越來越多的研究者。

Harada等對日本沿海的306種海藻的1446個樣品的體外抗腫瘤活性進行了檢測和篩選，發(fā)現(xiàn)93種褐藻中的36種、151種紅藻中的30種、51種綠藻中的4種具有對小鼠淋巴白血病的細胞毒活性，其中有10種有選擇性殺滅癌細胞的作用，有4種對L₁₂₁₀細胞有很強毒性，而對正常細胞活性較小。其中擬剛毛藻(Cladophoropsis vaucherinaformis)的甲醇提取物對L₁₂₁₀細胞有最強的選擇性抑制作用，對86%的正常細胞的細胞毒性不明顯，實驗還證明甲醇提取物只對L₁₂₁₀和P₃₈₈起作用。其起作用的濃度為50～100μ·L^-1，在50μ·L^-1時L₁₂₁₀細胞被完全抑制而正常細胞NIH-3T3不受影響，此活性成分可能是小分子^［15］。

殷麗明等(1988)對青島沿海常見海藻抗腫瘤活性研究發(fā)現(xiàn)：紅藻門的海蘿(Gloipeliis furcata)、海頭紅(Plocamium telfairiae)、蜈蚣藻(Grateloupia filicina)、江蘺(Gracilaria vervucosa)、軟骨藻(Chondria sp.)的水提取組分在體外抑瘤試驗中對瘤細胞有直接抑制作用，其中海頭紅能有效地抑制S₁₈₀和HeLa細胞。綠藻門的刺松藻(Codium fragile)在美蘭法試驗中對S₁₈₀細胞有抑制作用^［16］。

Mizukoshi發(fā)現(xiàn)29種海藻的水溶性組分具有很強的藥學(xué)活性，3種提取物對小鼠皮下移植的B₁₆黑色素瘤有抑制作用，1種提取物Amphiroa aberrans有高達77.4%的抑制率。展枝馬尾藻(Sargassum patens)、馬尾藻(S. micracanthum)、石花菜(Gelidium amansii)、膠皮藻(Gloiophloea okamurai)和海蘿(G. furcata)均能誘導(dǎo)抗腫瘤因子的形成^［17］。

海頭紅(Plocamium hamatum)中分離出一系列多鹵化單貼化合物，其中復(fù)合物6具有中度細胞毒活性，復(fù)合物4具有中度的抗結(jié)核病和細胞毒活性^［18］。從乳節(jié)藻(Galaxaura marginata)中分離出7個甾醇類化合物，其中3個是第1次分離出來的天然產(chǎn)物，并對多種腫瘤細胞有很強的細胞毒性^［19］。從凹頂藻(L.majuscula)中分離出7種新的倍半萜，其中過氧化物Majapolene A在NCl篩選中具有對HL₆₀細胞系的中度細胞毒活性^［20］。

Halomon(圖6)是從松香藻(Portieria hornemannii)中提取的多鹵化單貼化合物，從不同產(chǎn)地的P.hornemannii中已發(fā)現(xiàn)Halomo類似物10多個。其對腫瘤具有選擇性活性，如對黑色素瘤、P₃₈₈和L₁₂₁₀的IC₅₀僅為腦腫瘤、腎腫瘤和克隆腫瘤的0.001。藥理研究表明該化合物具有獨特的作用機制，參與小鼠及人的肝細胞色素P₄₅₀酶的代謝，而且對通常不敏感的癌細胞系具有選擇性活性^［21］。它是Boyd小組于1992年首次分離的抗腫瘤成分，目前已進入臨床前藥理評估階段^{［22、23］}

Fig 6　Halomon

褐藻中的主要抗腫瘤成分為褐藻聚糖。鼠尾藻(S.thunbergii)的多聚糖組分GIV-A(α²⁵_D＝127)，在20mg·kg^-1.d^-1)的劑量時在體內(nèi)對Ehrlich腹水瘤的有選擇性抑制活性。GIV-A可能含L-巖藻聚糖，它是以一種所謂網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)激活劑而起作用的，能加強巨嗜細胞的吞噬作用和化學(xué)發(fā)光作用。這表明巖藻聚糖的抗腫瘤作用可能和加強機體免疫作用相關(guān)的^［24］。裂葉馬尾藻(S.siliquastrum)的水提物對小鼠S₁₈₀腹水瘤和實體瘤具有抑制活性。銅藻(S.horneri)、馬尾藻(S.tortile),半葉馬尾藻(S.hemiphyllum)的多糖組分、糖蛋白組分和低分子成分在體內(nèi)對S₁₈₀和Ehrlich腹水瘤都有抑瘤活性。鼠尾藻(S.thunbergii)的水提物對S₁₈₀實體瘤的抑瘤率為31.5%^［16］。

微勞馬尾藻(Sargassum fulvellum)中提取的褐藻酸鈉能抑制移植的小鼠S₁₈₀肉瘤細胞。Yamamoto(1985)發(fā)現(xiàn)含有低含量硫酸酯的褐藻酸鈉能抑制由1，2-二甲肼誘變引起的大鼠小腸癌的發(fā)生^［25］。日本可食性褐藻聚糖能有效的抑制L₁₂₁₀白血病細胞和小鼠S₁₈₀肉瘤細胞的生長。從褐藻（Ascophyllum nodosum）提取的低分子量的褐藻糖膠對CL₃₉成纖維細胞和腺癌克隆株Colo320DM的抑制率分別為85%和50%，其活性濃度分別為10μg·L^-1和100μg·L^-1。

Mayer等(1987)對Argentina南海岸海藻進行了藥物篩選，證明巨藻(Macrocystis pyrifera)的甲醇粗提物對小鼠的快速生長的P₃₈₈淋巴白細胞和Ehrlich癌細胞系有抗腫瘤活性，并對小鼠P₃₈₈細胞和人KB細胞有細胞毒活性。但分離純化后的褐藻聚糖、褐藻酸鈉和昆布多糖都不具有抗腫瘤活性^［26］。

Numata等(1991)對21種大型海藻特定組分的細胞毒實驗研究表明，馬尾藻（S.tortile的甲醇提取物的氯仿組分對培養(yǎng)的P₃₈₈淋巴白血病細胞有較大的活性。其中含有二羥馬尾藻醌(Dihydroxysargaquinone)和馬尾藻萜醇(Sargatriol)，前者是主要的細胞毒成分，后者也具有中度的活性，鼠尾藻(S. thunbergii)甲醇提取物的氯仿組分也具有較高的活性^［27］。新西蘭褐藻（Landsburgia quercifolia）分離出的脫氧拉帕醇(Dexylapachol)有抗真菌和抗腫瘤作用，其對P₃₈₈白血病細胞的IC₅₀為0.6μg·L^-1。從Landsburgia quercifolia中還提取出其他化合物，如2-(3-甲基-2-丁烯基)-2，3-環(huán)氧-1，4-萘醌4，4-二甲基縮酮等，能轉(zhuǎn)化為脫氧拉帕醇的2，3-環(huán)氧化物，同樣具有抗P₃₈₈白血病細胞的功能^［28］。

Xenicane是網(wǎng)地藻產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)獨特的含有中度環(huán)形的二萜化合物，它含有一類由環(huán)壬烷骨架組成的復(fù)合物，是其他天然產(chǎn)物中所沒有的。從網(wǎng)地藻Dictyota dichotoma中分離出的4種新的Xenicane:4-acetoxydictyolact- one;dictyotalide A;dictyotalide B和nordictyotalide,對B₁₆小鼠黑素瘤細胞都有體外抑瘤活性，其IC₅₀分別為1.57mg·L^-1;2.57mg·L^-1;0.58mg·L^-1;1.58mg·L^-1。從另一種網(wǎng)地藻中分離得到的Dolabellane-3的16-二烯衍生物對KB腫瘤細胞有明顯的細胞毒活性。從厚緣藻(Dilophus lighlatus)中分離出一種新的Xenicane類型的二萜Dilopholide和4種已知的萜類化合物，5種復(fù)合物對哺乳細胞瘤：KB、P₃₈₈、人肺癌細胞(NSCLC-N6)、表達多種抗藥性基因的小鼠白血病(P₃₈₈/DOX)都具有細胞毒活性^［29］。

松藻(C.pngniformis)的多糖組分、糖蛋白和低分子成分在體內(nèi)對S₁₈₀和Ehrlich腹水瘤都有抑瘤活性。刺松藻（C.fragrile）和紫菜(Porphyra yezoensis)的蛋白質(zhì)多糖組分對S₁₈₀肉瘤細胞有抗腫瘤和免疫抑制作用。松藻和紫菜在濃度分別為50mg·kg^-1和50mg·kg^-1時對實體瘤的抑制率為53.0%和17.35%。杉葉蕨藻(Caulerpa taxifolia)主要代謝物倍半萜Caulerpenyne對KB細胞和成纖維細胞具有細胞毒活性，Caulerpenyne對8種人類起源的腫瘤細胞系具有生長抑制作用，其中對一種克隆直腸癌最敏感，其IC₅₀為6.1～7.7mmol·L^-1［30］。

3　結(jié)語

我國幅員遼闊，藻類資源豐富，利用藻類生產(chǎn)抗腫瘤物質(zhì)很有潛力。據(jù)NCI的研究報道，3.5%的海洋植物有抗腫瘤或細胞毒活性，有的既有抗腫瘤活性亦具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用。隨著新疾病的發(fā)現(xiàn)，人們必將加大海洋藥物研究的力度，去開發(fā)新的結(jié)構(gòu)特異的新藥^［31］。目前國內(nèi)藻類抗腫瘤的報道相對較少，主要有中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所譚銳等從大團扇藻(Padina crassa Yamada)中分離得到的一種巖藻甾醇，經(jīng)氧化還原制備得γα-羥基巖藻甾醇對人早幼粒白血病細胞HL₆₀有很強的分化誘導(dǎo)活性，能使實體瘤和白血病細胞分化為近似正常細胞^［32］。中山大學(xué)蘇鏡娛等從南海耳殼藻(Peyssonnelia caulifera)中分離的高單萜的酯Caulilide對艾氏腹水瘤及S₁₈₀腫瘤細胞的IC₅₀分別為2.4g·L^-1和0.5g·L^-1［33］。中科院海洋所秦松等將抗腫瘤的別藻蘭蛋白基因轉(zhuǎn)到大腸桿菌中，運用微生物發(fā)酵技術(shù)高效表達，取得了很好的效果^［34］。為迎頭趕上世界先進水平，有效的開發(fā)利用我國豐富的藻類資源，我們應(yīng)著手從以下三個方面發(fā)展：（1）　大力開發(fā)藻類抗腫瘤資源。目前我國利用高通量篩選技術(shù)進行抗腫瘤的篩選較少，為了更有效地利用充足的藻類資源，實現(xiàn)海洋及陸地藻類資源的有效利用，實現(xiàn)優(yōu)中選優(yōu)，更快更好地研制出有益于人民健康的藥物。我們應(yīng)該系統(tǒng)收集中國沿海及淡水藻類并進行抗腫瘤篩選，建立中國藻類藥物資源種質(zhì)庫，同時運用現(xiàn)代化的分離純化技術(shù)和高通量的篩選技術(shù)進行有針對性的研究。（2）　任何藥物的有效研究開發(fā)都與其來源的充分性有關(guān)的，抗腫瘤藥物的研究也必須充分考慮到原料問題，所以抗腫瘤藥物研究應(yīng)該與藻類生物工程相結(jié)合。一方面運用細胞工程、生物反應(yīng)器等技術(shù)解決含抗腫瘤物質(zhì)藻類的培養(yǎng)問題，另一方面設(shè)法運用基因工程在其它生物體內(nèi)高效表達抗腫瘤物質(zhì)。（3）　加強國際合作，積極引進國外先進技術(shù)，加強基礎(chǔ)研究，發(fā)現(xiàn)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的先導(dǎo)化合物，同時以最快的速度開發(fā)新的產(chǎn)品，如抗腫瘤中成藥的開發(fā)。

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（收稿日期：2000-06-10）