在控制實(shí)驗(yàn)鼠的行為時(shí)，科學(xué)家通常采用的方式是利用食物誘導(dǎo)或使用空氣噴射來刺激它。而在斯坦福大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室里，我和我的同事研究出了一種新的控制實(shí)驗(yàn)鼠的方法：利用閃光直接給大腦下達(dá)命令。
首先，我們?cè)谛∈蟮拇竽X里面植入了一個(gè)一顆胡椒大小的設(shè)備。當(dāng)我們使用我們的無限電源系統(tǒng)（wireless power system）打開它時(shí)，該設(shè)備會(huì)閃爍藍(lán)光，這種藍(lán)光可以激活小鼠前運(yùn)動(dòng)皮層（premotor cortex）中基因工程修改的腦細(xì)胞，然后前運(yùn)動(dòng)皮層可以將信號(hào)傳遞給肌肉。當(dāng)我們看到我們的實(shí)驗(yàn)鼠不再隨機(jī)亂動(dòng)，而是在籠子里面規(guī)規(guī)矩矩地轉(zhuǎn)圈時(shí)，我們的內(nèi)心也是充滿了驚奇。
研究者使用了植入在小鼠頭里面和腿部神經(jīng)上的 LED 設(shè)備來刺激經(jīng)過了基因修改的神經(jīng)元——這些神經(jīng)元會(huì)對(duì)閃光做出反應(yīng)。這種光遺傳學(xué)技術(shù)（optogenetic technology）可以讓研究者準(zhǔn)確控制某一組神經(jīng)元然后研究其結(jié)果。這些無線供電的植入物只有大約一顆胡椒大小，所有它們本身的重量不會(huì)給小鼠帶來負(fù)擔(dān)或改變它們的行為。
這種直接的大腦控制曾經(jīng)只屬于科幻。但隨著光遺傳學(xué)這項(xiàng)新技術(shù)的出現(xiàn)，我們可以使用光來啟動(dòng)腦細(xì)胞和激活特定的神經(jīng)回路，并觀察其對(duì)生物的生理和行為的影響。這種研究的目標(biāo)是為了通過對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)更好的理解和這項(xiàng)技術(shù)可能的臨床應(yīng)用尋找其對(duì)醫(yī)學(xué)的好處。光遺傳學(xué)還沒有在人類大腦中進(jìn)行過測(cè)試，但在理論上來說，神經(jīng)科學(xué)家可以使用基于光的刺激來識(shí)別和修復(fù)人類神經(jīng)系統(tǒng)中出了故障的回路。
但是，這種潛在的應(yīng)用卻因?yàn)闊o法將光引入到大腦中而被一再延遲。為了解決這一難題，一些研究者使用了穿過頭顱和腦組織的微型光纖來傳遞光脈沖。為了給植入物供電，其他一些研究者還實(shí)驗(yàn)了連接到笨重的電池或頭戴式設(shè)備的植入式 LED 設(shè)備。
我們的轉(zhuǎn)圈的老鼠的實(shí)驗(yàn)則證明了另一種更好的方法。我的實(shí)驗(yàn)室開發(fā)了可以無縫整合到身體之中的電子器件：這種胡椒大小的設(shè)備只有之前的光遺傳學(xué)設(shè)備的 1%。我們的小鼠身上沒有線纜、電池或古怪的頭戴設(shè)備，所以它們可以自由地移動(dòng)——這是進(jìn)行常見的迷宮或游泳等測(cè)試的必備要求。此外，如果其它小鼠遇到了我們實(shí)驗(yàn)的小鼠，它們也不會(huì)覺察到有什么不同尋常的地方——這讓我們還可以進(jìn)行有關(guān)社會(huì)行為的實(shí)驗(yàn)。
打造微型設(shè)備本身是相對(duì)容易的；難的是想辦法在小鼠自動(dòng)移動(dòng)的時(shí)候給這些設(shè)備提供能量，同時(shí)不干擾它們?cè)趫?chǎng)地里的運(yùn)動(dòng)。我們的解決方案是采用無線供電——籠子下面的諧振腔（resonant chamber）發(fā)出的無線電波被小鼠自己的身體捕獲到。有了這種應(yīng)對(duì)那個(gè)光遺傳學(xué)技術(shù)問題的答案，我希望神經(jīng)科學(xué)家能夠更多地照亮大腦中隱藏的秘密。
你是否有注意到室內(nèi)的植物會(huì)逐漸朝向有陽光的窗戶？類似的植物學(xué)技巧是光遺傳學(xué)的基礎(chǔ)。這種訣竅來自單細(xì)胞綠藻（unicellular green algae），這些綠藻會(huì)朝向光源運(yùn)動(dòng)，這是由于其細(xì)胞膜上有一種特殊的蛋白質(zhì)。這種蛋白質(zhì)會(huì)對(duì)光照做出反應(yīng)，在其細(xì)胞膜上打開一個(gè)離子通道，并因此可以改變綠藻細(xì)胞內(nèi)部的電勢(shì)并驅(qū)動(dòng)兩個(gè)鞭子一樣的鞭毛運(yùn)動(dòng)。大約在 2005 年左右，一些研究團(tuán)隊(duì)意識(shí)到可以將這種蛋白質(zhì)的基因編碼移植到神經(jīng)元的 DNA 中。
這項(xiàng)神經(jīng)科學(xué)前沿技術(shù)的出發(fā)點(diǎn)來源于對(duì)單細(xì)胞生物體的構(gòu)造模仿：
通過這個(gè)方式來讓神經(jīng)元「自主」產(chǎn)生帶有光感蛋白的細(xì)胞膜，然后在快速的光刺激下，細(xì)胞膜上的光感蛋白打開離子通道，帶電的分子經(jīng)由通道進(jìn)入細(xì)胞。這一過程可以說是對(duì)神經(jīng)元受電位改變而激活的方式的精準(zhǔn)再現(xiàn)，同時(shí)這種方式也支持神經(jīng)元釋放神經(jīng)遞質(zhì)，進(jìn)一步激活相關(guān)聯(lián)的神經(jīng)元。如此一來，整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)受一點(diǎn)激發(fā)而完成整體「運(yùn)作」。通過這個(gè)「運(yùn)作」方式，神經(jīng)回路受到電位改變被激活，然后激發(fā)相應(yīng)器官的工作和對(duì)應(yīng)的反射行為，以及產(chǎn)生被我們稱之為奧秘的「思想」和「情感」。
神經(jīng)科學(xué)家對(duì)神經(jīng)元電位改變的模式研究，受限于當(dāng)前的研究設(shè)備，因?yàn)檫@些設(shè)備不能提供相應(yīng)研究部位的精確標(biāo)定。生物學(xué)的重大發(fā)現(xiàn)往往依賴于精確的觀察，這也意味著生物科學(xué)家們需要對(duì)生物體相應(yīng)部位做出改變并精準(zhǔn)觀測(cè)改變后生物體的運(yùn)行情況，目前這樣的設(shè)備并不多見。傳統(tǒng)的神經(jīng)科學(xué)研究通過電刺激來觀測(cè)相應(yīng)的變化，在頭皮上放置電極或者將電極植入腦中來刺激和記錄一組或幾組神經(jīng)元的激活反應(yīng)。與神經(jīng)元相比，這些電極都太大且不靈敏，根本無法觸及到某些神經(jīng)元，比如腦海馬體的神經(jīng)元，而海馬體是人類短期記憶的存儲(chǔ)地。
這些限制讓我煩惱。從工程師的角度來看，研究活生生的生物感覺是一件很混亂的事。當(dāng)我在調(diào)整一個(gè)集成電路時(shí)，我可以去除一個(gè)晶體管然后看芯片是不是還能工作。如果它不能工作，我就可以肯定這個(gè)晶體管是造成這個(gè)故障的原因。但在生物系統(tǒng)中，要想隔離一個(gè)有關(guān)的變量，可就要困難多了。
使用光遺傳學(xué)技術(shù)，我們可以將神經(jīng)元像電路中的晶體管一樣開啟或關(guān)閉。遺傳學(xué)家有很多不同的方式可以將必需的基因植入到非常特定的細(xì)胞簇之中。使用我們的光照設(shè)備，然后我們就可以開啟一組特定的神經(jīng)元。這些神經(jīng)元會(huì)在數(shù)微秒內(nèi)對(duì)光做出反應(yīng)，從而使得我們可以很明顯地觀察到調(diào)整對(duì)結(jié)果的影響。
神經(jīng)科學(xué)家很快就看到了同時(shí)研究健康的大腦和被疾病影響了的大腦的可能性。比如說，最近有一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)通過刺激猴子大腦中能生成神經(jīng)化學(xué)多巴胺的神經(jīng)元而更深入地研究了猴子大腦，這些多巴胺在運(yùn)動(dòng)控制、動(dòng)機(jī)、獎(jiǎng)勵(lì)和成癮上發(fā)揮了重要的作用。與此同時(shí)，另一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)正在確定帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)問題和特定的產(chǎn)生多巴胺的細(xì)胞的關(guān)聯(lián)程度。盡管這些研究都是在動(dòng)物身上進(jìn)行的，但它們也能為人類的醫(yī)療提供信息。
第一代的光遺傳學(xué)技術(shù)使用光纖來攜帶一個(gè)光脈沖經(jīng)過顱骨，得益于穩(wěn)定的顱腦接口，并且能讓研究人員持續(xù)點(diǎn)亮目標(biāo)神經(jīng)元。在這一步中，「被繩子拴住」的小鼠能夠相當(dāng)自由地在一個(gè)敞開的籠子中移動(dòng)，但是這個(gè)系統(tǒng)也有缺點(diǎn)。研究人員必須將小鼠附著到光纖上，給它施加壓力，并能改變行為實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。此外，一只被拴住的小鼠無法在封閉的空間內(nèi)找到方向，也無法鉆到在籠子中睡覺的其它同伴中。
移除電線是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。一些研究者試圖植入帶有板載電池組的 LED 設(shè)備，但要長期使用的，它們就需要做得過大和過重。其他一些研究者可以把植入物做得很小，但是需要在小鼠的頭上戴上一個(gè)笨重的無線供電發(fā)射其。這些頭戴設(shè)備會(huì)干擾動(dòng)物的自動(dòng)運(yùn)動(dòng)并且改變其生活習(xí)慣，進(jìn)入會(huì)影響到它們與其它小鼠的正常的社交活動(dòng)。
我們的目標(biāo)是打造一個(gè)能讓小鼠自由地在社會(huì)環(huán)境中運(yùn)動(dòng)的光遺傳學(xué)系統(tǒng)。通過這種生物，神經(jīng)科學(xué)家可以檢查涉及到運(yùn)動(dòng)失調(diào)和神經(jīng)心理學(xué)問題的大腦回路，并有可能能為醫(yī)學(xué)提供很好的見解。
有人說懶惰才是發(fā)明創(chuàng)造之母。我們看到現(xiàn)有的無線供電光遺傳學(xué)植入物的方法后想，「一定得找出更簡單的方法」，于是我們就發(fā)明了這個(gè)系統(tǒng)。
大多數(shù)之前的設(shè)備將能量通過電磁感應(yīng)傳到大腦，在這個(gè)過程中發(fā)射線圈將電磁波通過空氣發(fā)送到接收線圈。這是一個(gè)古老的方式，起源于尼古拉·特斯拉在 20 世紀(jì)初做的試驗(yàn)，最近經(jīng)過改造用到了電動(dòng)汽車和智能手機(jī)的無線充電上。但是這種能源傳送方式有個(gè)很大的不足。必須保持接收線圈小到能放在小鼠腦內(nèi)，發(fā)射系統(tǒng)需要接近小鼠。無論是系統(tǒng)必須保持一個(gè)能覆蓋整個(gè)鼠欄的強(qiáng)大電磁場(chǎng)，浪費(fèi)所有未被植入的裝置所接收的能量，還是它必須瞄準(zhǔn)移動(dòng)移動(dòng)中的小鼠，時(shí)刻追蹤它跑動(dòng)的軌跡。確保小鼠在籠子內(nèi)移動(dòng)時(shí)接收到的功率能提升都是件困難的事情。
為了解決追蹤問題，研究人員開始將一個(gè)無線電信標(biāo)或位置傳感器裝到小鼠的頭部或腳部，但是這些系統(tǒng)太復(fù)雜了。一些甚至復(fù)制了蜂窩電話網(wǎng)絡(luò)，像一個(gè)微型手機(jī)信號(hào)塔一樣，在籠子周圍放置多個(gè)發(fā)射器，當(dāng)小鼠的位置改變時(shí)，就能發(fā)射信號(hào)了。在回到學(xué)術(shù)界之前，我在英特爾和一家創(chuàng)業(yè)公司設(shè)計(jì)室內(nèi)的無線系統(tǒng)，我知道這類系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)有多復(fù)雜。我想要一個(gè)簡單一點(diǎn)的。
我在小鼠自己的體內(nèi)找答案。每一個(gè)物體在碰上 特定頻率的電磁波時(shí)都會(huì)自然地產(chǎn)生共振（resonate），這是由物體的幾何結(jié)構(gòu)和材料屬性決定的。理解「共振耦合」一般原則的一個(gè)簡單方法有個(gè)經(jīng)典的例子：一個(gè)歌劇歌手、一段聲波和一個(gè)酒杯。當(dāng)女高音歌唱家唱到高音部分時(shí)，她的聲波會(huì)穿過空氣到達(dá)杯子，引起杯子微微振動(dòng)。如果一個(gè)音符的諧振頻率與玻璃杯的相同，聲波會(huì)被困在這種材料中來回震蕩。在電影中（有時(shí)也會(huì)出現(xiàn)在現(xiàn)實(shí)生活中），這種波能強(qiáng)大到震碎玻璃。
無線電力系統(tǒng)依賴于諧振耦合原理傳遞射頻能（RF energy）到老鼠體內(nèi)的植入體中。射頻能產(chǎn)生特定的頻率，選擇它是因?yàn)檫@個(gè)波長段的無線電波能在這個(gè)系統(tǒng)的兩個(gè)部件之間反射、共振。首先波能在小鼠圍欄的網(wǎng)格地板下面特定大小的諧振腔內(nèi)產(chǎn)生共振，這能使能量很巧妙地儲(chǔ)存下來。射頻波也會(huì)在老鼠體內(nèi)產(chǎn)生共振，所以老鼠接觸地板的每一點(diǎn)都允許能量流入老鼠的身體中，并經(jīng)過組織到達(dá)植入的接收線圈。
一只活著的老鼠似乎和玻璃酒杯有很大的區(qū)別，但是原理都是同等適用的。電磁波能進(jìn)入老鼠身體的組織，并且特定的頻率能和它產(chǎn)生共振。所以我的團(tuán)隊(duì)使用計(jì)算機(jī)程序?yàn)槔鲜蟮纳眢w建立了一個(gè)模型，將老鼠們的平均形體、組織絕緣性能等信息插入進(jìn)去，然后我們使用模擬器解出這種實(shí)驗(yàn)老鼠的共振頻率。接下來就需要建造一個(gè)「共振室（resonant chamber）」在它們的共振頻率上（大約 1.5GHz）進(jìn)行放大和儲(chǔ)存射頻能。我們將腔室安放在籠子下，并在籠子上放置一個(gè)商用射頻信號(hào)發(fā)生器。
使用這種設(shè)置，共振室的天花板就成為老鼠籠的地板了。不過如果我們就放著這樣，那么腔室會(huì)困住這些射頻能，但是如果我們移除頂蓋腔室就會(huì)朝一個(gè)方向發(fā)射能量，這也就是我們希望看到傳遞給老鼠能量的高效方式。所以我們用打開的柵格替換了頂蓋，這些柵格的洞是要比我們使用的分米級(jí)電磁波小得多的。所以柵格會(huì)將能量禁錮在室腔內(nèi)，直到需要的時(shí)候。
或者直到那些重要的時(shí)刻：即在老鼠每一次將肉墊擠壓柵格移動(dòng)的時(shí)候，它的身體就會(huì)變成一根接收下面無線電波信號(hào)的天線。因?yàn)槔鲜蟮纳眢w和在柵格下面的射頻能處于相同的頻率并共振，那些能量也就從腔室內(nèi)逃逸出來，電場(chǎng)也就覆蓋了整個(gè)老鼠身體。當(dāng)它到達(dá)腦部和嵌入的 LED 設(shè)備，也就會(huì)被兩毫米的線圈所捕獲，這個(gè)線圈聚集能量并支持設(shè)備的運(yùn)轉(zhuǎn)。所以不論老鼠在柵格上走到哪，它的爪都會(huì)處于射頻能之中，并在其他地方能量只是保存著。沒有任何路徑要求，我們可以保證老鼠處于供能中。
我們?yōu)榇竽X建造的設(shè)備包括能量接收線圈、電路、LED，他們總重只有 20 毫克（老鼠大腦的重量大概 2 克），總大小只有 10 立方毫米。另外對(duì)于這種小型的大腦植入裝備，我們同樣建立第一個(gè)足夠小來植入老鼠外圍神經(jīng)系統(tǒng)的光電基因設(shè)備，這讓我們能夠刺激老鼠脊柱和四肢的神經(jīng)。這種能力能讓科學(xué)家繪制電信號(hào)在身體里面的傳播路徑。
我們的系統(tǒng)可以進(jìn)行大量小鼠神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)。它有足夠大的區(qū)域，可以容納設(shè)備進(jìn)行「開放場(chǎng)地（open field）」實(shí)驗(yàn)，如抗焦慮藥物實(shí)驗(yàn)。小鼠通常不喜歡明亮的開放區(qū)域，它們的移動(dòng)和探索行為可以作為其焦慮程度的指標(biāo)。我們的系統(tǒng)也經(jīng)常對(duì)小鼠進(jìn)行「位置偏好（place preference）」試驗(yàn)，測(cè)試藥物的效果。例如，為了測(cè)試止痛藥，我們可以讓小鼠在安全區(qū)域和電擊區(qū)域中自由活動(dòng)，觀察它們的活動(dòng)范圍；如果小鼠在電擊房里出現(xiàn)，則說明止痛藥有效。我們的系統(tǒng)也可以用于飼養(yǎng)箱內(nèi)實(shí)驗(yàn)，這樣小鼠不會(huì)被研究者挪動(dòng)到陌生區(qū)域，它們的習(xí)性會(huì)更加接近自然水平。
我們希望全世界的神經(jīng)科學(xué)家都可以使用我們的技術(shù)，所以這一系統(tǒng)的設(shè)計(jì)細(xì)節(jié)已被公布，其中包含了教學(xué)視頻。無線電發(fā)射器可以用現(xiàn)成的工具和便宜的部件組成。這一系統(tǒng)也比以前其他的無線電光遺傳系統(tǒng)更易使用，它不需要跟蹤裝置，也不需要定制的共振腔。
我們希望系統(tǒng)的易用性可以幫助研究人員更加便捷地達(dá)到研究目的。目前的技術(shù)工作在小動(dòng)物上，我們已經(jīng)為小動(dòng)物的共振頻率進(jìn)行了建模，但同樣的方法也適用于大鼠和其他更大型的動(dòng)物。我們也可以想象科學(xué)家們將其應(yīng)用在其他復(fù)雜的環(huán)境中；或進(jìn)行改進(jìn)，讓系統(tǒng)包含多個(gè)互相交互的小鼠，每一只腦中都安裝有 LED 發(fā)光植入體。
人們會(huì)更加關(guān)注何時(shí)光遺傳學(xué)系統(tǒng)可以應(yīng)用到臨床領(lǐng)域。由于這種技術(shù)需要改變?nèi)梭w細(xì)胞中的遺傳信息，我們?cè)谑褂盟靶枰M(jìn)行大量的安全性實(shí)驗(yàn)，以免造成不可預(yù)知的后果。
然而，即使光遺傳學(xué)還是一門基礎(chǔ)科學(xué)研究，在短期之內(nèi)還是可以發(fā)揮它在臨床方面的益處。用老鼠來做實(shí)驗(yàn)在研究阿茲海默癥中已經(jīng)非常的普遍，我的實(shí)驗(yàn)室目前正在投入技術(shù)研究這種災(zāi)難性的疾病在早期記憶喪失時(shí)的機(jī)制。當(dāng)然我們也在研究治療方法。我們采用了一種混合方法，涉及到了光遺傳學(xué)，也涉及到了對(duì)海馬體以及與記憶相關(guān)大腦區(qū)域內(nèi)神經(jīng)元的電刺激。
下面就是我們所做的一些事情：利用植入的 LED 裝置，我們直接激活了神經(jīng)元集群，直到我們找到了那些與老鼠特定記憶相關(guān)的神經(jīng)元，比如說由于接收了痛苦的沖擊產(chǎn)生的恐懼經(jīng)歷。知道這些老鼠在什么時(shí)候回憶這些經(jīng)歷非常簡單，因?yàn)樗鼈円恢碧幱谝环N防守的姿態(tài)當(dāng)中。只要我們能夠通過光遺傳學(xué)的仔細(xì)檢查發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵的神經(jīng)元，就可以把注意力轉(zhuǎn)向植入大腦的電極了。根據(jù)我們所收集到的精確信息，我們可以利用電極更廣泛地刺激海馬體，然后再觀察看看哪一種刺激會(huì)產(chǎn)生我們想要的結(jié)果。
如果我們能夠知道個(gè)人的記憶儲(chǔ)存在哪里，并且能夠使用工具找到方式接觸到它們，我們的工作就會(huì)直接影響到臨床研究。醫(yī)生已經(jīng)在治療多例神經(jīng)精神疾病中使用到了植入電極，所以我們?cè)趯?shí)驗(yàn)室中學(xué)到的其實(shí)也可以用到臨床當(dāng)中。我們的目標(biāo)很崇高：我們希望通過研究阿茲海默癥病鼠的刺激模式，可以幫助科學(xué)家發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致人類患病的相似模式，能讓這些病人記得更多有用的事情，比如說在他們的生活中發(fā)生的一些大事兒，或者是他們所愛之人的臉龐。隨著光遺傳技術(shù)越來越發(fā)達(dá)，做出更加精細(xì)的大腦研究對(duì)我們來說也變得越來越容易。我相信，這一定會(huì)成為神經(jīng)科學(xué)的指路明燈。
